AL 5-MEO-DMT YA SOLO LE QUEDA LA FASE 3 DE LOS ENSAYOS CLINICOS PARA RECIBIR LA ETIQUETA DE MEDICAMENTO PARA LA DEPRESIÓN CON UNA SOLA SESIÓN EN MUCHOS CASOS
«Beckley Psytech, desarrollador británico de fármacos psicodélicos, ha compartido los datos principales de un estudio de fase 2b de su principal candidato, el 5-MeO-DMT intranasal (BPL-003), para la depresión resistente al tratamiento (TRD). Los resultados se publicaron esta mañana mediante un anuncio conjunto con atai Life Sciences , que adquirirá Beckley tras los resultados positivos.
El hallazgo principal es que el psicodélico de acción corta, administrado junto con apoyo psicológico, ocasionó un efecto antidepresivo rápido y significativo, y los participantes expuestos a la dosis más alta (12 mg) experimentaron una disminución media de MADRS de 11,1 puntos desde el inicio, en comparación con una reducción de 5,8 puntos en el grupo de comparación de 0,3 mg en el día 29. Si bien ese fue el criterio de valoración principal, el grupo de dosis media (8 mg) en realidad tuvo un desempeño ligeramente mejor, con una reducción media de 12,1.
Con base en esos datos, Beckley tiene la intención de seguir adelante con la dosis de 8 mg, a la espera de conversaciones con la FDA.
En cuanto a la seguridad, la compañía informa que el fármaco fue «generalmente bien tolerado en todas las dosis», sin eventos adversos graves (EAG) relacionados con el fármaco , incluidos ningún caso de intención o comportamiento suicida emergente del tratamiento en los brazos de dosis media y alta.
Aquí, analizamos más de cerca la lectura y cómo se compara con el competidor más cercano de la compañía, GH Research , que está desarrollando el mismo medicamento para la misma indicación.
Resultados de un vistazo:
En cuanto a la eficacia, Beckley proporcionó los cambios en la puntuación MADRS hasta el día 57 (semana 8):
Como muestra la figura, se observó un efecto antidepresivo inmediato el día 2, que aumentó considerablemente el día 8 y se mantuvo en gran medida hasta el día 57, tanto en el grupo de dosis media como en el de dosis alta. (Cabe destacar que, si bien inicialmente se planeó una aleatorización 1:1:1 en los tres grupos de dosificación, el estudio finalmente incluyó a 73 pacientes en el grupo de dosis baja, 46 en el de dosis media y 74 en el de dosis alta. Para más información sobre este cambio, lea nuestra entrevista con la dirección de la empresa ).
El gráfico también muestra el cambio en el grupo de dosis baja. Al segundo día, los participantes de ese grupo experimentaron una ligera reducción de 3,9 en la puntuación MADRS, que aumentó a 5,8 al día 29 y se mantuvo relativamente estable en 5,2 al día 57.
Esta es una diferencia impresionante entre los grupos de 8 y 12 mg y el grupo de 0,3 mg, que es rápida y sostenida hasta el día 57.
En cuanto a la seguridad, la compañía informa que el fármaco fue, en general, bien tolerado en todas las dosis, sin eventos adversos graves (EAG) relacionados con el fármaco. La compañía añadió que el aumento de la incidencia de eventos adversos, como molestias en el lugar de administración, náuseas, dolor de cabeza, presión arterial y ansiedad, relacionado con la dosis, sugiere que la dosis de 8 mg fue mejor tolerada por los pacientes.
Sin duda, esto es un alivio para Beckley y sus patrocinadores, ya que su competidor más cercano, GH Research , no había informado anteriormente de ningún efecto adverso grave en su propio estudio de fase 2b (más información a continuación).
Pero muchos profesionales que han trabajado con 5-MeO-DMT enfatizan que incluso un seguimiento de ocho semanas puede no ser suficiente para entender completamente el perfil de seguridad de este potente psicodélico, y que síntomas angustiantes como el shock ontológico a veces ocurren varios meses después de la experiencia misma.
Topline de Beckley vs. GH Research
Como se mencionó anteriormente, Beckley no es el único desarrollador de fármacos que busca esta combinación fármaco-indicación.
Si bien las comparaciones entre ensayos son arriesgadas, especialmente dadas las diferencias sustanciales en el diseño de los ensayos que se analizan más adelante en esta sección, muchos analizarán los resultados de Beckley junto con los de GH, dado lo competitivos que son ambos.
En febrero, GH informó resultados positivos de la Fase 2b de su propio estudio (ver GH Research Reports Strong Phase 2b Results for 5-MeO-DMT in Treatment-Resistant Depression ).
El hallazgo principal fue una impresionante reducción de -15,5 en la MADRS ajustada al placebo al día 8, con un 57,5 % de los pacientes expuestos al fármaco en remisión al día 8, frente al 0 % en el grupo placebo. La compañía también informó una clara distribución de los criterios de valoración secundarios (CGI-S, HAM-A, Q-LES-Q-SF).
Es más, GH afirmó que su formulación inhalada del fármaco de acción corta fue bien tolerada y no presentó efectos adversos graves.
Es posible que el enorme delta de MADRS sin placebo haya sido potenciado por un aparente efecto nocebo, ya que aquellos en el grupo placebo experimentaron un leve empeoramiento de los síntomas de depresión (+0,3 MADRS en el día
Aún así, incluso descontando ese hecho, los resultados fueron positivos y bien recibidos por el mercado, y la valoración pública de la compañía superó brevemente los 1.000 millones de dólares una vez más.
Comparación del diseño de ensayos
Si analizamos los dos ensayos de Fase 2b uno al lado del otro, podemos notar primero que la reducción de MADRS de GH en el día 8 fue mayor que la de Beckley, con una disminución de -15,2 puntos frente a -10,8 (12 mg) y -11,1 (8 mg) en el estudio de Beckley.
Sin embargo, como se mencionó, existen diferencias importantes en el diseño de los dos estudios de fase 2b. Es fundamental considerarlas al comparar los resultados. Consulte la tabla a continuación para obtener un resumen de las características clave del diseño del ensayo:
Una de las diferencias más notables entre ambos estudios es su tamaño. Con una participación de 193 participantes, el estudio de Beckley es más del doble del de GH. Generalmente, la magnitud del efecto disminuye a medida que aumenta el tamaño de la muestra del ensayo.
Otra diferencia evidente es el criterio de valoración principal. Al octavo día, la GH es de acción rápida, sin que otros datos publicados indiquen durabilidad. Esto dificulta la comparación del fármaco incluso con otros fármacos de acción rápida como Spravato.
Mientras tanto, el criterio de valoración principal del día 29 de Beckley ofrece una visión temprana de la durabilidad, demostrando que el efecto antidepresivo es sólido después de aproximadamente un mes y se mantiene hasta el día 57, cuando se reveló el estudio.
Otras características del diseño del estudio podrían explicar el mayor delta de la MADRS de GH. Por ejemplo, el hecho de que GH estuviera probando su candidato GH001 frente a un placebo inerte.
Cuando se combina con el protocolo IDR de la empresa, que hace que a los pacientes se les pregunte después de cada dosis de placebo o 5-MeO-DMT sobre su experiencia subjetiva y si lograron un efecto psicoactivo intenso para determinar si se justifica otra dosis (ascendente, en el grupo GH001), esto podría haber impulsado una respuesta nocebo al dejarle muy en claro a un paciente en el grupo placebo que no fue asignado al grupo activo.
Además, los del grupo activo eran elegibles para recibir hasta tres dosis (6, 12 y 18 mg).1 , lo que aumenta la probabilidad de una respuesta antidepresiva.
El protocolo de Beckley, por su parte, consiste en administrar a los pacientes una sola dosis, baja, media o alta. Si bien en el período de extensión abierto se comparará esta dosificación monofásica con un modelo bifásico (donde los participantes reciben dos aerosoles nasales de 4 mg y 8 mg, con un intervalo de aproximadamente 10 minutos), la parte ciega del informe de hoy no empleó esta estrategia.
En cuanto a la ubicación geográfica de los ensayos, los ejecutivos de Beckley han enfatizado que su estudio es el «primer y único ensayo ciego de fase II en EE. UU.» de 5-MeO-DMT, que también cuenta con varias sedes europeas. Estas incluyen sedes en el Reino Unido, donde GH no pudo poner en marcha sus sedes debido a «retrasos significativos en las licencias de medicamentos de control y la burocracia», según nos comentó entonces la directora ejecutiva, Velichka Valcheva .
El estudio de GH se realizó íntegramente en Europa, con 11 centros en 6 países. En una decisión inusual, que mencionamos en artículos anteriores, la empresa, conocida por su secretismo, no reveló los nombres de los centros de ensayo que utilizó.
Si bien los protocolos sin fármacos de la pareja no son del todo claros, la entrada del registro del ensayo de Beckley menciona que el fármaco se administra junto con apoyo psicológico una docena de veces. En su estudio de fase 2a, la compañía brindó apoyo psicológico durante las sesiones de preparación, dosificación e integración.
Mientras tanto, la entrada del registro del ensayo de GH no hace tal referencia, y la compañía parece promocionar el fármaco como una intervención independiente. Al presentar los resultados de la fase 2b, indicó que el ensayo «se lleva a cabo bajo la supervisión de un profesional de la salud, pero sin ninguna intervención psicoterapéutica planificada antes, durante ni después de la administración». (Abordamos este tema con más detalle en su momento ).
Sin embargo, los ejecutivos de Beckley declararon a Psychedelic Alpha que no creen que existan diferencias significativas entre el tipo de apoyo psicológico que brindan y el que se brindó en el ensayo de fase 2b de GH. Lea nuestra entrevista con el director ejecutivo y el director de marketing de Beckley para obtener más información .
Ahora bien, consideremos cómo todos estos factores de diseño del ensayo podrían haber influido en las tasas de respuesta al placebo (o a dosis bajas) observadas en ambos estudios. El estudio de fase 2b, más pequeño, de GH mostró una reducción muy modesta en el grupo placebo inerte al día 2 (-1,5) y una respuesta nocebo leve (+0,3) al día 8.
Como se mencionó anteriormente, mientras tanto, el grupo de dosis baja de Beckley registró reducciones modestas en los puntajes MADRS en todos los puntos temporales, incluido -5,8 en el punto final primario, el día 29.
También es interesante observar la evolución temporal del efecto en ambos estudios. En el caso de GH, el grupo activo experimentó una reducción de -17,8 a las 2 horas de la administración, -18,6 al día 2 y -15,2 al día 8, mostrando una ligera atenuación o rebote. Beckley, por su parte, registró (en su grupo de 12 mg) -8,9 al día 2, que aumentó a -10,8 al día 8. En esa entrevista con Psychedelic Alpha , los ejecutivos de Beckley especularon sobre las causas de esto, y mucho más.
Por lo tanto, aunque inevitablemente será necesario comparar ambas lecturas, los lectores deben tener en cuenta estas diferencias sustanciales al hacerlo.
El armamento del TRD:
Los resultados que Beckley ha dado hoy son ciertamente impresionantes, tanto si los comparamos (aunque de forma traicionera) con los de su rival más cercano, GH Research, como si los analizamos en el contexto de productos que ya están en el mercado o en desarrollo.
Ahora bien, cabe esperar que la magnitud del efecto de GH y Beckley se modere con el tiempo a medida que los candidatos se prueban en estudios más amplios, pero ambos trabajan con un impresionante conjunto de datos de etapa intermedia. Dado el N mucho mayor de Beckley, algunos podrían confiar más en sus resultados y posiblemente esperar una caída menos pronunciada en la Fase 3.
Un estudio de fase 3 de Spravato, que ambas compañías están usando como comparación principal para sus candidatos 5-MeO-DMT, encontró una diferencia de -4,0 entre el grupo activo y el placebo en el día 28 (Popova, 2019 , aunque tenga en cuenta que los participantes también estaban usando un antidepresivo durante el ensayo), mientras tanto, y -6,8 en su reciente estudio de monoterapia de fase 4.
En cuanto a los psicodélicos, el ensayo de fase 2b de Compass Pathways con psilocibina en la TRD, también con un diseño de tres brazos, reportó una diferencia muy similar de -6,6 en la MADRS desde el inicio hasta la semana 3 entre los grupos de 25 mg y 1 mg (Goodwin et al., 2022 ). En su reciente análisis de fase 3, donde se comparó el fármaco con placebo, se reportó una diferencia menor de -3,6 en la MADRS en la semana 6.
Así pues, a pesar de todas las advertencias habituales, los datos de Beckley parecen impresionantes cuando se los compara no solo con su competidor más cercano, sino también con el arsenal y la línea de productos del TRD en general.
Posicionamiento comercial del BPL-003
Dado que tanto GH como Beckley presentan sus formulaciones de 5-MeO-DMT como competidoras de Spravato, esperan que sus respectivos candidatos demuestren un efecto antidepresivo más duradero en el mismo periodo de 2 horas que el espray nasal de esketamina. De hecho, en este último análisis de datos, Beckley enfatiza que la mayoría de los pacientes se consideraron listos para el alta en la evaluación de 90 minutos tras la dosis.
Si esto se confirma en la Fase 3, las empresas podrían ofrecer un producto que permita a los pacientes con TRD experimentar una reducción sustancial de los síntomas con solo un puñado de visitas por año, en comparación con las docenas que se ven regularmente en el caso de Spravato.
Al comparar los dos candidatos desde el punto de vista de la administración del fármaco, la formulación intranasal de Beckley podría tener actualmente una ventaja sobre la versión inhalada de GH, en la que, en su fase 2b, los pacientes inhalaron el fármaco mediante un dispositivo Volcano disponible comercialmente, un dispositivo médico autorizado que se utiliza a menudo para el cannabis medicinal.
GH está trabajando para adoptar un dispositivo de inhalación patentado y recientemente presentó una respuesta a una suspensión clínica de la FDA que solicitaba, entre otras cosas, especificaciones adicionales para dicho dispositivo.
Sin embargo, una preocupación evidente para ambas compañías es el panorama de la propiedad intelectual. Dado que ambas persiguen objetivos tan similares, no sorprende que hayan presentado solicitudes de patente coincidentes en los últimos años.
Como detallamos en nuestro análisis de patentes de febrero de 2024, ‘A Mebufotenin Melee’ , parece que esta búsqueda de propiedad intelectual superpuesta puede haber ido más allá de la presentación y tramitación mutua de las respectivas carteras de patentes de cada empresa y, potencialmente, hacia oposiciones más formales.
De hecho, en una presentación de enero de 2024 de atai Life Sciences, la empresa reveló una “disputa de patentes en curso” entre Beckley Psytech y GH Research, en relación con una importante patente europea propiedad de este último competidor.
Si bien GH Research, por el momento, parece poseer una fuerte ventaja competitiva en el mercado europeo debido a su cartera de patentes, como compartiremos en un próximo análisis, esa ventaja ahora está siendo cuestionada a través de procedimientos de oposición formales liderados por el organismo de control de patentes psicodélicas Porta Sophia y un segundo oponente anónimo.
A pesar de esta falta de claridad sobre la propiedad intelectual, los resultados de esta prueba fueron lo suficientemente prometedores como para satisfacer los criterios de éxito necesarios para que atai y Beckley avancen con su combinación previamente anunciada, que la compañía ahora espera que avance hasta la aprobación de los accionistas.
Este es un resultado estelar de Beckley Psytech, que tuvo que cumplir tanto con la seguridad como con la eficacia para seguir siendo relevante a la sombra de su competencia que cotiza en bolsa, GH Research, que publicó sus propios resultados positivos de la Fase 2b a principios de este año.
A pesar de una reducción ligeramente menor en la puntuación MADRS que en GH, el tamaño de la muestra, mucho mayor, su criterio de valoración principal el día 29 (en comparación con el día y el uso de centros estadounidenses podrían llevar a algunos a considerar los resultados de Beckley igual de impresionantes, con margen de ajuste en la fase 3, manteniendo al mismo tiempo su relevancia comercial y clínica.
En una entrevista con Psychedelic Alpha , Cosmo Feilding-Mellen, director ejecutivo de Beckley, afirmó que cree que una dosis adicional potenciará aún más el efecto antidepresivo.
También es importante tener en cuenta otras diferencias metodológicas entre ambos estudios, como el diseño de tres brazos de Beckley, que utiliza un comparador de dosis baja en lugar de un placebo inerte, como en el de GH. Beckley también opta por una formulación intranasal administrada monofásicamente (en comparación con el régimen de dosificación individualizado inhalado de GH).
A pesar de los diferentes diseños y datos, los resultados de Beckley y GH son similares en su dirección, demostrando efectos antidepresivos significativos y de acción rápida. En el caso de Beckley, también existe una prometedora señal de durabilidad.
Ahora que se han entregado los datos, se prevé que se lleve a cabo la fusión entre atai Life Sciences y Beckley, lo que significa que esto podría ser uno de los últimos puntos que escribamos antes de referirnos a la nueva entidad, atai Beckley . (Véase: atai avanza para adquirir Beckley, si se obtienen los datos de la fase 2b de 5-MeO-DMT ).
La carrera por la aprobación de un producto de 5-MeO-DMT ya está en marcha, con Beckley y GH planeando lanzar programas de Fase 3 para obtener la aprobación de la FDA. Los planes de GH en este ámbito se han retrasado debido a que la FDA impuso una suspensión clínica a su solicitud de Nuevo Medicamento en Investigación (IND) en el país, pero recientemente anunció la presentación de una respuesta completa a dicha suspensión. Se espera recibir respuesta de la agencia en las próximas semanas.
Ser el primero en obtener la aprobación otorga múltiples beneficios a un desarrollador de fármacos, entre ellos la exclusividad de mercado y de datos.
Sin embargo, la forma más atractiva de exclusividad sigue siendo el monopolio temporal que conllevan las patentes, y esa situación es muy incierta en el caso de estos dos desarrolladores de 5-MeO-DMT en pugna. Ya abordamos la problemática situación de la propiedad intelectual en febrero de 2024 (véase «Un combate cuerpo a cuerpo con mebufotenina «) y pronto publicaremos una actualización.
Aun así , hoy es un momento para que Beckley Psytech celebre su resultado y recupere el aliento mientras se embarca en la enorme tarea de lanzar ensayos fundamentales.»
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